DVT/PE treatment and cancer

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DVT/PE treatment and cancer

Case history:

A 68 year old woman presented to my office for LVEF evaluation prior to cancer chemotherapy. Notably, the ejection fraction was normal, but the patient told me about pulmonary embolism she experienced during radiotheraphy following surgical excision of her lung cancer. The patient was on enoxaparin 4000 IU daily since 2013 and to date her clinical history was uneventful as to vascular events. Unfortunately, cancer was discovered in the contralateral lung.

I’d like to point out some issues:

The ACCP guidelines [1]state that LMWH (with full-dosage regimen) is preferred to other agents for extended ( > 3 mo to indefinte) treatment; nonetheless the authors underscore the lack of data when the guidelines were being prepared (Figure 1). ESC guidelines seem to be just a bit more restrictive with respect to rivaroxaban and cancer patients[2]
Prins et al [3]performed a pooled analysis of the EINSTEIN trials, demonstarting that rivaroxaban is effective as LMWH in the treatment of DVT in patients with cancer, as well as cutting down the risk of bleeding.
Please consider also the oral once-daily administration of rivaroxaban as an adjunctive positive feature of the drug itself in such patients.

LMWH cancer

  1. Kearon Clive, Akl ElieA, Comerota AnthonyJ, Prandoni Paolo, Bounameaux Henri, Goldhaber SamuelZ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e419S–94S.
  2. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D, Gali`e N, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Nov;35(43):3033–69, 3069a–3069k.
  3. Prins MartinH, Lensing AnthonieWA, Brighton TimA, Lyons RogerM, Rehm Jeffrey, Trajanovic Mila, et al. Oral rivaroxaban versus enoxaparin with vitamin K antagonist for the treatment of symptomatic venous thromboembolism in patients with cancer (EINSTEIN- DVT and EINSTEIN-PE): a pooled subgroup analysis of two randomised controlled trials. The Lancet Haematology 2014;1(1):e37–e46.
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Number Needed to Treat (NNT) Calculator

Weaknesses of the NNT Metric

The idea of NNT provides clinicians with a method of explaining the relative benefit or harm of a given therapy for a patient. Because of its simplicity, NNT has the following weaknesses:

  1. It is usually described as a point estimate instead of a confidence interval of the observed therapeutic effect. This has led some authors to report NNT with a corresponding confidence interval (eg, NNT 5 (95% CI 3 to 9))
  2. As with other descriptions of benefit, NNT does not account for a patient’s baseline risk. If a patient’s individual risk is higher or lower than that studied in a trial, his or her NNT will be lower or higher, respectively.
  3. When describing NNT, the comparator is an essential component. The NNT of a given treatment will be very different when describing the value versus placebo instead of another active therapy.
  4. The time frame of a given study is important and the benefit of a treatment is usually not linear over time. For example, if a treatment was conducted over a mean of 4 years, its NNT should be expressed with the same time component (eg, 12 patients need to be treated over about 4 years…).

Number Needed to Treat (NNT) Calculator.

Barriere linguistiche e scompenso cardiaco

I fattori sociali giocano un ruolo determinante nella gestione integrata dello scompenso cardiaco. Più in dettaglio, le barriere linguistiche rappresentano un ostacolo abbastanza evidente ma sottovalutato in termini correttivi.
In linea generale, le barriere linguistiche posso essere attribuibili per lo più a differenza di idioma (sia del paziente che del medico), ma anche alla scarsa comprensione dei colloqui per scarsa scolarizzazione e con abitudine da parte del paziente all’utilizzo di espressioni dialettali.
Tutti gli statements delle Società Nazionali, ANMCO in testa nel 2006, (1) hanno stigmatizzato questo pericolo e fornito indirizzi per la correzione del problema.
Tuttavia, la presenza di facilitatori negli ospedali è confinata solo alle strutture più ricettive, nonostante il fenomeno della globalizzazione colpisca in maniera uniforme tutto il territorio nazionale per molti motivi tra i quali spicca la disponibilità di alloggi a basso prezzo. Capita quindi di avere, rispetto alla densità abitativa, una popolazione eterogenea in Provincia molto simile a quella delle grandi città.
Nello specifico, nell’ambulatorio dove io lavoro, situato in un Ospedale che definirei di Comunità in una zona rurale, il bacino di utenza è variegato ed è composto (valutazione personale qualitativa) da pazienti con una comprensione dell’italiano (sia riferibile agli aspetti di malattia che della vita vissuta) a volte difficoltosa, prevalentemente italiani ma anche stranieri (direi circa 2%).
La nostra struttura mette in atto un counseling infermieristico al termine della visita ambulatoriale per tutti i pazienti con specifico interesse al problema della barriera linguistica.
Detto questo e descritto quindi lo scenario personale rispetto a quello delle grandi città, dal punto di vista medico ci sono delle considerazioni da fare:

  1. E’ possibile generalizzare il contesto dei trials anche in questo scenario socio-culturale?
  2. A che punto siamo negli interventi correttivi?

Lo studio multicentrico europeo PREDICT (Increasing the PaRticipation of the ElDerly In Clinical Trials), (2, 3) i cui primi risultati sono stati pubblicati nel 2011, è stato condotto in 8 paesi europei ed in Israele, con l’obiettivo di aggiornare i dati sulla partecipazione degli anziani ai trial randomizzati, di comprendere le motivazioni della eventuale, persistente esclusione, e di fornire possibili soluzioni. In particolare, un gruppo di lavoro all’interno del progetto ha voluto verificare se i trial tuttora in corso sullo scompenso cardiaco cronico avessero recepito la raccomandazione sul desiderabile aumento dell’inclusione di pazienti anziani, che in effetti rappresentano la vita reale della nostra professione.
Tra i criteri di esclusione, si è notato un 2% per problemi linguistici o “sensoriali”, come da tabella presa da Marchionni et al (4). In effetti i motivi sensoriali rappresentano una evidente difficoltà “linguistica”, ma scarsamente robusti per l’esclusione dai trials.

Figura 1

Criteri valutati nello studio PREDICT

Per quanto riguarda il secondo punto, interessante è sembrata invece la meta-sintesi di Siabani et al (5) (per la definizione di meta-sintesi fate riferimento qui), molto completa, ma che purtroppo lascia immutato il desolato panorama sul da farsi nel trattamento integrato dello scompenso cardiaco. Peraltro, nella valutazione delle barriere linguistiche, si identifica solo uno studio che abbia previsto un intervento specifico in tal senso (6) (Figura 2).

Figura 2

Correttivi per le barriere linguistiche

Il problema della barriera linguistica valutato negli USA può avere connotati diversi rispetto al nostro paese a causa di un impatto forse maggiore in termini numerici, tuttavia il fenomeno italiano non va sottovalutato. Sembra che il progetto della gestione integrata abbia delle realizzazioni per lo più in Nord Italia, con un esempio che può essere trovato qui, in maniera strutturata e senza che l’infermiere (con compiti assistenziali specifici) si debba trasformare in un facilitatore per motivi di contingenza economica.
Sotto un altro versante, la barriera linguistica si concretizza quando l’idioma del medico è diverso rispetto alla sua zona di operazione. La Comunità Europea ha sanzionato le nazioni che ponessero esami di restrizione sul lavoro basati sulla proprietà di linguaggio: questo ha portato ad un flusso migratorio medico con conseguenze spesso deleterie (http://www.dailymail.co.uk/news/article-1264329/Doctors-deadly-language-barrier-Failure-ensure-GPs-speak-English-properly-cost-lives-MPs-told.html) che in effetti possiamo giornalmente riconoscere nel leggere referti o lettere di dimissione di nostri colleghi stranieri in Italia. Il problema sussiste e va affrontato in maniera serena.
Concludendo, l’unico modo che rende la cura efficace è che venga compresa, condivisa e proseguita nel tempo. Banalità, ma di difficile attuazione.

Bibliografia

  1. Consensus Conference. Il percorso assistenziale del paziente con scompenso cardiaco. G Ital Cardiol. 2006;7(6):387–432.
  2. Cherubini A, Oristrell J, Pla X, Ruggiero C, Ferretti R, Diestre G, Clarfield AM, Crome P, Hertogh C, Lesauskaite V, Prada G, Szczerbinska K, Topinkova E, Sinclair-Cohen J, Edbrooke D, Mills GH. The persistent exclusion of older patients from ongoing clinical trials regarding heart failure. Arch Intern Med. Mar 2011;171(6):550-6. 21444844 
  3. Crome P, Lally F, Cherubini A, Oristrell J, Beswick AD, Clarfield AM, Hertogh C, Lesauskaite V, Prada GI, Szczerbi?ska K, Topinkova E, Sinclair-Cohen J, Edbrooke D, Mills G. Exclusion of older people from clinical trials: professional views from nine European countries participating in the PREDICT study. Drugs Aging. Aug 2011;28(8):667-77. 21812501
  4. Marchionni N, Orso F, Cherubini A. Evidence-based versus evidence-biased medicine. G Ital Cardiol. 2013;14 (3 Suppl 1):26S-30S.
  5. Siabani S, Leeder SR, Davidson PM. Barriers and facilitators to self-care in chronic heart failure: a meta-synthesis of qualitative studies. Springerplus. 2013;2:320. 23961394 PMC3727080
  6. Rucker-Whitaker C, Flynn KJ, Kravitz G, Eaton C, Calvin JE, Powell LH. Understanding African-American participation in a behavioral intervention: results from focus groups. Contemporary Clinical Trials. 2006;27(3):274–286.

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Pegasus-TIMI 54 melting pot

pegasusPubblicato su NEJM lo studio Pegasus-TIMI 54, (1) che mette a confronto ticagrelor 90 o 60 mg rispetto alla sola aspirina nei pazienti con storia di infarto miocardico da uno a tre anni prima dell’arruolamento; solito studio randomizzato in doppio cieco. Conclusioni: il ticagrelor riduce l’endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus rispetto all’ aspirina, indipendentemente dal dosaggio assunto.
Bene. Ecco i commenti:

53.6% of the qualifying events were ST-segment elevation myocardial infarctions. A total of 83.0% of the patients had a history of percutaneous coronary intervention, and 59.4% had multivessel coronary artery disease.

Va bene la vita reale, ma questo è un mischietto che ritengo confondente.

The proportions of patients in each group who discontinued treatment prematurely over the duration of the trial were 32.0% in the group that received 90 mg of ticagrelor twice daily, 28.7% in the group that received 60 mg of ticagrelor twice daily, and 21.4% in the placebo group (P<0.001 for the comparison of each ticagrelor dose vs. placebo).

Un terzo dei pazienti ha abbandonato il trattamento, per lo più per effetti indesiderati. Certo, creare l’affanno in un cardiopatico… Nonostante questo, sono stati quasi teutonici, visto che la durata mediana del follow-up è stata di 33 mesi.

Kaplan– Meier rates at 3 years were 7.85% in the group that received 90 mg of ticagrelor twice daily, 7.77% in the group that received 60 mg of ticagrelor twice daily, and 9.04% in the placebo group (hazard ratio for 90 mg of ticagrelor vs. placebo, 0.85; 95% confidence interval [CI], 0.75 to 0.96; P = 0.008; hazard ratio for 60 mg of ticagrelor vs. placebo, 0.84; 95% CI, 0.74 to 0.95; P = 0.004).

Vero, la statistica non fa una grinza: si noti come l’intervallo di confidenza sia pericolosamente vicino all’unità. Ho calcolato anche il NNT, 84, che mi sembra un po’ altino per innalzare canti di lode. Guardate un po’ il sito NNT per farvi idee alternative.

Kaplan–Meier rates at 3 years were 2.60% in the group that received 90 mg of ticagrelor twice daily, 2.30% in the group that received 60 mg of ticagrelor twice daily, and 1.06% in the placebo group (hazard ratio for 90 mg of ticagrelor vs. placebo, 2.69; 95% CI, 1.96 to 3.70; P<0.001; hazard ratio for 60 mg of ticagrelor vs. placebo, 2.32; 95% CI, 1.68 to 3.21; P<0.001).

Senza contare poi che proprio non è innocuo. Io so che dovremo sempre pagare un prezzo in effetti avversi pur di sconfiggere il male, come con il clopidogrel ed il CURE (anche se il setting dello studio era diverso, ovvio).

Buona la nostra battaglia contro la cardiopatia ischemica, ma restano molti interrogativi per questo studio: quanti avevano ischemia residua documentata, cosa “tirava” verso la significatività l’endpoint cumulativo, quanta attenzione si deve porre agli anziani che veramente rappresentano la vita reale.

(1) Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2015 Mar;.

Meaning in a murder is no meaning at all. Il rischio di morte violenta tra i medici

Beeing+like+Mike.+Perspective.+2015L’articolo scaricabile qui è appassionato, e ci mette di fronte a considerazioni di buon senso che talvolta dimentichiamo. Tuttavia, a noi medici questo articolo è totalmente inutile. Questo pezzo ben scritto, moderato ed incisivo, triste direi, dovrebbe andare sul NYT oppure su uno dei nostri giornali. Il rischio, però, che i giornalisti lo travisino in maniera deliberata solo per fare scoop nell’epoca della malasanità è molto elevato. Mi sento ripetitivo nel criticare l’atteggiamento giornalistico nostrano come assolutamente cinico e soprattutto disinformato, ma i numeri parlano: circa il 3% delle vittime, su 154 sparatorie nel 2001 hospital-related, sono medici, e il 5% infermieri. Sembra che negli USA questo dato non sia molto lontano dagli omicidi legati all’avvocatura e sia più basso degli omicidi “alberghieri”. Mi sento di osservare che dovessimo trasporre nel nostro mondo questi dati, gli avvocati non comparirebbero.

Please have fun with Dabigatran

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